Khi đối chiếu địa danh Cần Thơ với tên Khmer nguyên thủy của vùng này là Prek Rusey (sông tre), không thấy có liên quan gì về ngữ âm, người nghiên cứu chưa thể vội vàng kết luận là Cần Thơ là một địa danh hoàn toàn Việt Nam và vội đi tìm hiểu căn cứ ở các nghĩa có thể hiểu được của hai chữ Hán Việt "cần" và "thơ". Cần Thơ không phải là từ Hán Việt và không có nghĩa. Nếu dò tìm trong hướng các địa danh Việt hoá, người nghiên cứu có thể thấy ngữ âm của Cần Thơ rất gần với ngữ âm của từ Khmer "kìntho", là một loại cá hãy còn khá phổ biến ở Cần Thơ, thông thường được gọi là cá sặc rằn, nhưng người ở Bến Tre vẫn gọi là cá "lò tho". Từ quan điểm vững chắc rằng "lò tho" là một danh từ được tạo thành bằng cách Việt hoá tiếng Khmer "kìntho",người nghiên cứu có thể sưu tầm các tài liệu về lịch sử dân tộc, về sinh hoạt của người Khmer xa xưa trong địa phương này, rồi đi đến kết luận là địa danh Cần Thơ xuất phát từ danh từ Khmer "kìntho".[cần dẫn nguồn]

Về nguồn gốc chữ "Cần Thơ", có 2 thuyết. Thuyết thứ nhất kể rằng khi chúa Nguyễn Ánh trên đường bôn tẩu, thuyền ngài lênh đênh trên sông Hậu, trong đêm khuya thanh vắng ngài nghe có tiếng ngâm thơ, đờn địch, hò hát hòa nhau rất nhịp nhàng, từ một khúc sông xa vọng lại. Ngài xúc động và đặt tên con sông nhỏ này là "Cầm Thi Giang". Cầm Thi được đọc trại thành Cần Thơ. Một truyền thuyết khác nói là khi xưa vùng Cần Thơ có trồng nhiều rau cần và rau thơm. Mỗi khi chèo ghe đi bán trên sông rạch, chủ ghe thường rao: "Ai mua rau cần thơm không". Rau cần thơm vì vậy đã vào ca dao, và cần thơm đọc trại thành Cần Thơ

Thực dân Pháp xâm lược Việt Nam, triều đình Nhà Nguyễn cắt 3 tỉnh miền Tây Nam Bộ cho Pháp vào năm 1876. Thiết lập ách thống trị trên vùng đất này, thực dân Pháp chính thức hóa tên gọi Cần Thơ bằng những văn bản hành chính. Để dễ bề kiểm soát hoạt động của nhân dân từng tỉnh trong 3 tỉnh vừa chiếm được, Pháp còn đánh số, tỉnh Cần Thơ mang con số 19. Từ đó trở đi, các phương tiện giao thông (chủ yếu giao thông thủy) như thuyền, ghe của Cần Thơ đều phải gắn con số 19 trước mui. Ngay cả lính mã tà mỗi lần có việc di chuyển từ Cần Thơ sang tỉnh khác hoặc giải phạm nhân chống đối lên Sài Gòn đều gắn con số 19 vào cổ áo để dễ nhận diện lính của mỗi tỉnh thuộc đất nhượng địa.[9]

Ngày 22 tháng 10 năm 1956, Sắc lệnh 143-NV được Ngô Đình Diệm ban hành để "thay đổi địa giới và tên Đô thành Sài Gòn – Chợ Lớn cùng các tỉnh và tỉnh lỵ tại Việt Nam". Địa giới và địa danh các tỉnh ở miền Nam thay đổi nhiều, một số tỉnh mới được thành lập. Trong đó, chính quyền đổi tên tỉnh Cần Thơ thành tỉnh Phong Dinh, tuy nhiên vẫn giữ lại tên gọi tỉnh lỵ là "Cần Thơ" như cũ. Dưới thời Việt Nam Cộng hòa, địa danh "Cần Thơ" chỉ còn được dùng để chỉ khu vực đô thị tỉnh lỵ của tỉnh Phong Dinh, tuy nhiên đến năm 1970 khu vực này và vùng phụ cận được nâng cấp trở thành thị xã Cần Thơ.

Nếu vào thời Nhà Nguyễn độc lập, vùng đất Cần Thơ có tên là "Phong Phú" thì đến thời Việt Nam Cộng hòa, vùng đất này lại mang tên một địa danh mới lạ hoàn toàn và chưa bao giờ xuất hiện trước đó: "tỉnh Phong Dinh".